Funktionelle Analyse von Histondemethylasen in der Regulation des bivalenten Chromatins während der hämatopoetischen Entwicklung und von hämatopoetischen Stammzellen

Die posttranslationalen Modifikationen von Histonen spielen eine wesentliche Rolle bei der Regulation des Chromatinstatus und der Genexpression. Die Methylierung von Histonen, die z.B. durch Proteine der Polycomb-Gruppe und der Trithorax-Gruppe katalysiert wird, stellt dabei eine entscheidende Regulationskomponente der Expression von Genen dar. Histondemethylasen katalysieren die Entfernung von an Lysin-gebundene Methylresten.
Die unterschiedlichen Zelllinien des hämatopoetischen Systems werden kontinuierlich durch multipotente hämatopoetische Stammzellen (HSCs) gebildet und regeneriert. Während ein stabiles HSC-Reservoir durch Selbsterneuerung erhalten wird, differenzieren HSCs kontinuierlich, um die Homöostase der myelo-erythroiden und lymphoiden Zelllinien zu erhalten. Bahnbrechende Studien haben die Bedeutung der Histonmethylierung für den Erhalt und die Differenzierung von HSCs gezeigt.

Deshalb beruht unsere Hypothese auf der Grundlage, dass die Analyse der Regulation von Histondemethylasen in HSCs einen wesentlichen Beitrag zum molekularen Verständnis der Entwicklung, Selbsterneuerung und Differenzierung von HSCs leisten wird. Wir analysieren daher die Funktion von Histondemethylasen via reversiblen shRNA vermitteltem knockdown im frühen hämatopoetischen Kompartiment differenzierender embryonaler Stammzellen (ESCs).
Weiterhin planen wir funktionelle und molekulare Analysen von Histondemethylasen in aus shRNA transgenen bzw. knock out Mäusen gewonnen HSCs. Wir erwarten, dass unsere Analysen wichtige und neue Erkenntnisse über die Regulation der Histonmethylierung während der Entwicklung und für die Funktion von HSCs liefern werden.

Benedikt A, Baltruschat S, Scholz B, Bursen A, Arrey TN, Meyer B, Varagnolo L, Müller AM, Karas M, Dingermann T, Marschalek R. (2011) The leukemogenic AF4-MLL fusion protein causes P-TEFb kinase activation and altered epigenetic signatures. Leukemia, 25: 135-144. PMID:21030982

Walenda T, Bokermann G, Ferreria MV, Piroth D, Hieronymus T, Neuss-Stein S, Zenke M, Ho AD, Müller AM and Wagner W. (2011) Synergistic effects of growth factors and mesenchymal stromal cells for expansion of hematopoietic stem and progenitor cells. Exp. Hematol, 39: 617-628. PMID: 21356269

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Albrecht Müller

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