Epigenetic Regulation of normal hematopoiesis and its dysregulation in myeloid neoplasia

Kombinierte epigenetische Therapie der Akuten Myeloischen Leukämie: in vitro-Studien und translationale Untersuchungen der Induktion von Genexpression und DNA-Demethylierung



DNA-hypomethylierende Azanukleoside stellen ein aktives, gut verträgliches Therapieprinzip bei älteren AML/MDS-Patienten dar. Allerdings sind ihre in vivo Wirkmechanismen bisher noch nicht ausreichend verstanden.
Mithilfe von myeloischen Zelllinien sowie primären leukämischen Blasten von Patienten, die in Rahmen einer vierarmigen, randomisierten Phase-2 AML-Studie mit 5-Aza-2'-desoxycytidin (5-aza-dC, Decitabin, DAC), dem Histon-Deacetylase (HDAC)-Inhibitor Valproinsäure (VPA) sowie All-trans Retinsäure (ATRA) als "add-on"-Substanzen behandelt werden, werden folgende Fragen gestellt:

a) wird die Expression der Gene für den Retinsäurerezeptor (RAR)-ß2 und das stark immunogene Cancer/testis-Antigen NY-ESO-1 induziert, und ist diese Derepression mit Promoter-Demethylierung as-soziiert?
b) induziert DAC allein vs. in der Kombination mit VPA oder ATRA frühe DNA-Hypo- oder Hypermethylierung in leukämischen Blasten (im Vergleich zu normalen, "bystander" T-Zellen)?

Das Ziel ist ist ein besseres Verständnis auch von nicht im engeren Sinne epigenetisch vermittelten Wirkmechanismen.


  • Hackanson B, Rimmele L, Benkißer M, Abdelkarim M, Fliegauf M, Jung M, Lübbert M.(2012). HDAC6 as a target for antileukemic drugs in acute myeloid leukemia. Leuk Res. [Epub ahead of print] PMID:22464548

  • Duque-Afonso J, Berg T, Heidenreich O, Lübbert M. (2011). The HDAC class I specific inhibitor Entinostat (MS-275) effectively relieves epigenetic silencing of the LAT2 gene mediated by AML1/ETO. Oncogene 30:3062-72. PMID:21577204

  • Almstedt M, Blagitko-Dorfs N, Duque-Afonso J, Karbach J, Pfeifer D, Jäger E, Lübbert M. (2010). The DNA demethylating agent 5-aza-2'-deoxycytidine induces expression of NY-ESO-1 and other cancer/testis antigens in myeloid leukemia cells. Leuk. Res. 34:899-905. PMID:20381863

  • Flotho C, Claus R, Batz C, Schneider M, Sandrock I, Ihde S, Plass C, Niemeyer CM, Lübbert M. (2009). The DNA methyltransferase inhibitors azacitidine, decitabine and zebularine exert differential effects on gene expression in acute myeloid leukemia cells. Leukemia 23:1019-28. PMID:19194470

  • Claus R, Hackanson B, Poetsch AR, Zucknick M, Sonnet M, Blagitko-Dorfs N, Hiller J, Wilop S, Brümmendorf TH, Galm O, Platzbecker U, Byrd JC, Döhner K, Döhner H, Lübbert M, Plass C. Quantitative analyses of DAPK1 methylation in AML and MDS. Int J Cancer, [Epub ahead of print]. PMID:21918973

  • Lübbert M, Rüter BH, Claus R, Schmoor C, Schmid M, Germing U, Kuendgen A, Rethwisch V, Ganser A, Platzbecker U, Galm O, Brugger W, Heil G, Hackanson B, Deschler B, Döhner K, Hagemeijer A, Wijermans PW, Döhner H. (2012). A multicenter phase II trial of continued Decitabine as first-line treatment of older AML patients judged unfit for induction chemotherapy. Haematologica. PMID:22058219


  • Michael Lübbert


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