Epigenetic Regulation of normal hematopoiesis and its dysregulation in myeloid neoplasia

Beitrag gestörter epigenetischer Regulation zum malignen Phänotyp der juvenilen myelomonozytären Leukämie


Fehlerhafte DNA-Methylierung trägt zum malignen Phänotyp bei Krebserkrankungen einschließlich myeloproliferativer Neoplasien und myeloischer Leukämien bei. In Vorarbeiten haben wir bei der juvenilen myelo¬monozytären Leukämie (JMML) ein Muster der Promotorhypermethylierung beschrieben, das die Einteilung der Erkrankung in die drei Kategorien ohne Methylierung (46% der Patienten), mit mittlerer Methylierung (33%) und mit hoher Methylierung (21%) erlaubt.
Wesentlich ist, dass eine hohe Methylierung signifikant mit ungünstiger Prognose assoziiert ist; auch bei Patienten mit hämatopoetischer Stammzelltransplantation sagt ein hoher Methylierungstatus ein hohes Rezidivrisiko voraus.

Wir planen nun, diese Ergebnisse zu erweitern, indem vereinfachte Methoden zur quantitativen Bestimmung der lokalen und globalen DNA-Methylierung erarbeitet werden, die DNA-Methylierung als diagnostischer und prognostischer Marker in die klinische Versorgung der JMML integriert wird, der hochmethylierte JMML-Phänotyp detaillierter definiert und neue Zielgene ermittelt werden, Histonmodifikationen und Veränderungen der Chromatinkonformation bei der JMML sowie deren Interaktion mit der DNA-Methylierung untersucht werden und die leukämischen Progenitorzellen beim hypermethylierten, d.h. therapeutisch refraktären Phänotyp charakterisiert werden. Wir erwarten, dass diese Untersuchungen zum Verständnis der epigenetischen Genfehlregulation und der Therapieresistenz bei der JMML beitragen.



  • Wlodarski MW, Mötter J, Gorr TA, Olk-Batz C, Hasle H, Dworzak M, Niemeyer CM, Flotho C. (2011). Abnormal promoter DNA methylation in juvenile myelomonocytic leukemia is not caused by mutation in DNMT3A. Blood 118: 4490-4491. PMID:22021454

  • Olk-Batz C, Poetsch AR, Nöllke P, Claus R, Zucknick M, Sandrock I, Witte T, Strahm B, Hasle H, Zecca M, Stary J, Bergstraesser E, De MB, Trebo M, van den Heuvel-Eibrink MM, Wojcik D, Locatelli F, Plass C, Niemeyer CM, Flotho C. (2011). Aberrant DNA methylation characterizes juvenile myelomonocytic leukemia with poor outcome. Blood 117: 4871-4880. PMID:21406719

  • Niemeyer CM, Kang MW, Shin DH, Furlan I, Erlacher M, Bunin NJ, Bunda S, Finklestein JZ, Sakamoto KM, Gorr TA, Mehta P, Schmid I, Kropshofer G, Corbacioglu S, Lang PJ, Klein C, Schlegel PG, Heinzmann A, Schneider M, Stary J, van den Heuvel-Eibrink MM, Hasle H, Locatelli F, Sakai D, Archambeault S, Chen L, Russell RC, Sybingco SS, Ohh M, Braun BS, Flotho C, Loh ML. (2010). Germline CBL mutations cause developmental abnormalities and predispose to juvenile myelomonocytic leukemia. Nat Genet 42: 794-800. PMID:20694012

  • Flotho C, Claus R, Batz C, Schneider M, Sandrock I, Ihde S, Plass C, Niemeyer CM, Lübbert M. (2009). The DNA methyltransferase inhibitors azacitidine, decitabine and zebularine exert differential effects on cancer gene expression in acute myeloid leukemia cells. Leukemia 23: 1019-1028. PMID:19194470

  • Furlan I, Batz C, Flotho C, Mohr B, Lübbert M, Suttorp M, Niemeyer CM. (2009). Intriguing response to azacitidine in a patient with juvenile myelomonocytic leukemia and monosomy 7. Blood 113: 2867-2868. PMID:19299654


  • Christian Flotho


    Universitätsklinikum Freiburg
    Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin
    Mathildenstraße 1
    79106 Freiburg
    Telefon: 0761 2704628
    Telefax: 0761 2704518


    Links:


    Homepage



    Mitarbeiter:


    Silva Fluhr
    Christopher Felix Krombholz
    Marco Teller
    Ali-Riza Kaya