Epigenetic Regulation of normal hematopoiesis and its dysregulation in myeloid neoplasia

Entwicklung bioinformatischer Methoden zur Aufklärung epigenetischer Mechanismen in MDS und AML sowie zur Prädiktion des Therapieansprechens in der Behandlung von MDS mit Valproinsäure



In diesem Teilprojekt werden bioinformatische Methoden entwickelt, um Daten zu epigenetischen Markierungen aus anderen Teilprojekten verarbeiten und neue Erkenntnisse über Genregulation gewinnen zu können. Zu solchen epigenetischen Markierungen zählen insbesondere chemische Modifikationen von Histon-Proteinen sowie die Methylierung von Cytosin-Resten in DNA und die Expression nichtkodierender RNA. Die Veränderung solcher Markierungen folgt entlang der Differenzierung blutbildender Zellen festgelegten Mustern, und ist bei bösartigen Veränderungen wie dem myelodysplastischen Syndrom (MDS) oder myeloiden Leukämien in charakteristischer Weise verändert.

Die Bestimmung epigenetischer Muster kann genomweit z.B. durch Chromatin-Immunpräzipitation durch geeignete Antikörper und nachgelagerte Sequenzierung der angereichterten DNA-Fragmente erfolgen. DNA-Methylierung kann ebenfalls durch Anreicherungsverfahren (MeDIP, MCIP) oder durch die Gesamtsequenzierung von DNA, die durch Bisulfit chemisch konvertiert wurde, untersucht werden. Die Schritte zur bioinformatischen Analyse umfassen die Kartierung der sequenzierten Fragmente auf das Referenzgenom (Mapping), die Detektion signifikant angereicherter Genombrereiche (Peak Detection) sowie die statistische Analyse der Veränderungen zwischen biologisch definierten Zuständen. Hier entwickeln wir standardisierte Arbeitsabläufe, die anderen Partnern in diesem Schwerpunktprogramm zur Verfügung stehen.

Darüber hinaus suchen wir nach Assoziationen zwischen den beobachteten Veränderungen epigenetischer Markierungen und z.B. Krankheitsverläufen oder Therapieansprechen in klinischen Studien mit epigenetisch wirksamen Medikamenten (z.B. Valproinsäure). Wir ordnen außerdem beobachtete Veränderungen Genregulationsmodellen zu und versuchen, pathogenetisch wichtige Veränderungen bei bösartigen myeloiden Erkrankungen in ihrem zellbiologischen Kontext zu verstehen.


  • Bruns I, Czibere A, Fischer JC, Roels F, Cadeddu R-P, Buest S, Bruennert D, Huenerlituerkoglu AN, Stoecklein NH, Singh R, Zerbini LF, Jäger M, Kobbe G, Gattermann N, Kronenwett R, Brors B, Haas R. (2009) The hematopoietic stem cell in chronic phase CML is characterized by a transcriptional profile resembling normal myeloid progenitor cells and reflecting loss of quiescence. Leukemia, 23:892–899. PMID:19158832

  • International Cancer Genome Consortium, Hudson TJ, Anderson W, Artez A, Barker AD, Bell C, Bernabé RR, Bhan MK, Calvo F, Eerola I, Gerhard DS, Guttmacher A, Guyer M, Hemsley FM, Jennings JL, Kerr D, Klatt P, Kolar P, Kusada J, Lane DP, Laplace F, Youyong L, Nettekoven G, Ozenberger B, Peterson J, Rao TS, Remacle J, Schafer AJ, Shibata T, Stratton MR, et al.(2010) International network of cancer genome projects. Nature, 464:993–998. PMID:20393554

  • Benedikt Brors


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