Epigenetic Regulation of normal hematopoiesis and its dysregulation in myeloid neoplasia

Epigenetische Konsequenzen der Expression von MLL Fusionsproteinen


MLL Fusionsproteine sind potente Auslöser akuter Leukämien und werden durch chromosomale Translokationen erzeugt, die eine Fusion des N-terminus der Histon-Methyltransferase MLL mit verschiedenen Partnerproteinen bewirken. Dadurch geraten normalerweise durch MLL kontrollierte Gene, wie die HOX Homeobox Gene, unter den Einfluß von MLL-Partner vermittelten Aktivitäten.
Die Fusionspartner der ENL und AF4 Familie sind Mitglieder eines Multiprotein-Komplexes, der mit Hilfe von DOT1L und pTEFb Chromatin modifiziert und transkriptionelle Elongation fördert. DOT1L ist eine Histon H3 Lysin79 spezifische Methyltransferase und pTEFb phosphoryliert die C-terminalen „repeats“ der RNA Polymerase II. Paradoxerweise enthält dieser Komplex auch Repressoren vom „polycomb“ Typ.

Dieses Projekt soll die Funktion von MLL Fusionen während der myeloischen Entwicklung in den folgenden Teilzielen weiter aufklären:
a) Untersuchung der Wechselwirkung von MLL-ENL vermittelten Chromatin-modifikation mit der normalen epigenetischen Regulation der HOX Gene
b) Aufklärung der Bedeutung der H3K79 Methylierung für die Transkriptionskontrolle und die Entstehung von Leukämien
c) Kartierung epigenetischer Modifikationen des HOXA Lokus in normalen und MLL-ENL transformierten myeloischen Zellen


  • Slany R.K. (2010). When speed matters: Leukemogenic transformation by MLL fusion proteins. Cell Cycle, 9(13). PMID:20543578

  • Müller D., Garcia-Cuellar M.P., Bach C., Buhl S., Mäthner E., and Slany R.K. (2009). Misguided Transcriptional Elongation Causes Mixed Lineage Leukemia, PLOS Biology, 7(11):e1000249. PMID:19956800

  • Müller D., Bach C., Zeisig D., Garcia-Cuellar M.P., Monroe S., Sreekumar A., Zhou R., Nesvizhskii A., Chinnaiyan A., Hess J.L., and Slany R.K. (2007). A Role for the MLL Fusion Partner ENL in Transcriptional Elongation and Chromatin Modification, Blood, 110: 4445-4454. PMID:17855633

  • Monroe S.C., Joa S.Y., Sandersa D.S., Basrura V., Elenitoba-Johnsona K.S., Slany R.K., and Hess J.L. (2011). MLL-AF9 alters the dynamic association of transcriptional regulators with leukemogenic target genes, Exp.Hematol, 39:77-86. PMID:20854876


  • Robert Slany


    Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
    Department Biologie
    Lehrstuhl für Genetik
    Erwin-Rommel-Str. 3
    91058 Erlangen
    Telefon: 09131 85-28527
    Telefax: 09131 85-28526


    Links:


    Homepage



    Mitarbeiter:


    Emanuel Mäthner
    Renate Zimmermann