Epigenetic Regulation of normal hematopoiesis and its dysregulation in myeloid neoplasia

DNA Methylierungskontrolle von myeloischen Leukämiestammzellgenen



Es verdichten sich die Hinweise, dass es, neben den aggressiven, sich schnell vermehrenden Krebszellen, Krebsstammzellen gibt, die auf Medikamente der konventionellen Krebstherapie nicht ansprechen und die als Quelle für immer neue bösartige Zellen dienen. Sie haben viel mit gewöhnlichen Stammzellen gemein, ihre Selbsterneuerung, Langlebigkeit und ihr Differenzierungspotential. Wie diese Krebsstammzellen entstehen, ist nicht bekannt. Diese Frage zu beantworten ist ein Hauptziel unserer Forschung.
DNMT1 ist eine DNA-Methyltransferase, die für die Aufrechterhaltung von Methylierungsmustern auf der DNA zuständig ist. Heute geht man davon aus, dass diese vererbbaren Methylierungsmuster durch Regulation der Genexpression Einfluss auf die Differenzierung der Zelle nehmen. In unserer früheren Arbeit konnten wir zeigen, dass sowohl hämatopoietische (HSC) als auch leukämische Stammzellen (LSCs), ein Beispiel für Krebsstammzellen, transformiert mit einem hypomorphen DNMT1 und einem Nullallel (DNMT1-/chip), ein vermindertes Maß an Selbsterneuerung, also ein verringertes Stammzellpotential zeigen. In HSCs führte die Hypomethylierung außerdem zu einer verminderten Expression von Stammzell- und lymphoiden Genen sowie zu einer vermehrten Bildung myeloerythroider Genprodukte.

Im weiteren Verlauf der Arbeit sollen durch Analyse von Genexpressionsprofilen und DNA Methylierungsmustern in hypomethylierten LSCs Genprogramme identifiziert werden, die zum Erwerb und zur Aufrechterhaltung von Stammzelleigenschaften in LSCs führen. Das Verständnis dieser epigenetisch kontrollierten Mechanismen soll die Identifizierung von Zielstrukturen für eine erfolgreiche medikamentösen Bekämpfung von Krebsstammzellen mit demethylierenden Chemikalien ermöglichen.
Außerdem versuchen wir computergestützte Methoden zur besseren Vorhersage des regulatorischen Einflusses von miRNAs auf epigenetische Modifikationen während der Hämatopoiese zu entwickeln, die Gebrauch von Netzwerk-Analysen machen. Zunächst werden ChIP-seq Daten von Transkriptionsfaktoren und Vorhersagen von miRNA-Gen Interaktionen zusammen untersucht um biologisch relevante miRNA-Zielgene zu identifizieren, die während der Differenzierung und Reprogrammierung von Zellen eine Rolle spielen könnten.


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  • Frank Rosenbauer


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